Как лечить сахарный диабет 2 типа, или приходило ли вам в голову исследовать слюну ядовитой ящерицы?

В предыдущей статье кратко рассказывалось об открытии инкретинов и других гормонов, вырабатывающихся в кишечнике и участвующих в гомеостазе глюкозы. Там также упоминлось, что у больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) и ожирением наблюдается резкое снижение или отсутствие инкретинового эффекта, в том числе за счёт нарушения пост-прандиального ответа инкретина GLP-1, который вносит существенный вклад в гликемический контроль.

Почему долгое время не удавалось воспользоваться плодами научных открытий и кардинально изменить подход к лечению СД2?

Камнем преткновения являлся короткий период активности инкретинов за счёт их быстрой деактивации сериновой протеазой DPP-4 (dipeptidyl peptidase IV).

Поиск решения этой проблемы происходил по нескольким направлениям.

Глиптины (Gliptins)

Если пептидные гормоны так недолго активны, то не заблокировать ли фермент DPP-4, который их превращает в неактивную форму? Подумано - найдено. В 2006 удалось синтезировать стабильную форму блокатора этого фермента под названием ситаглиптин (sitagliptin)

Названия препаратов, блокирующих DPP-4, имеют суффикс ☛ gliptin

• sitagliptin (Januvia®)
• saxagliptin (Onglyza®)
• vildagliptin (Galvus®)
• linagliptin (Trajenta®)

Преимуществом этой группы препаратов является возможность использования таблетированной формы. Препараты различаются по скорости реабсорбции в ЖКТ и периоду полувыведения. 

Linagliptin не требует коррекции при нарушении функции почек, в отличие от остальных. 

Vildagliptin не рекомендуется при нарушении функции печени. Есть сообщения о развитии выраженных кожных аллергических реакций на Saxagliptin и Vildagliptin,                                   
а также на боли в суставах Saxagliptin > Linagliptin / Vildagliptin.

На результат терапии будет влиять исходная способность клеток вырабатывать инкретины, так как они являются субстратом для DPP-4. Ингибиторы DPP-4 увеличивают период их активности, способствуя глюкозо-зависимому повышению выработки инсулина β-клетками и снижению уровня глюкагона.

После трёх месяцев приёма глиптинов HbA1C снижается в среднем на 0.5-0.8%. Это снижение достаточно скромное, сопоставимое с эффектом глифлозинов (ингибиторов SGLT2).

Влияние глиптинов на гликемический контроль ниже в сравнении с препаратами GLP-1 агонистами рецепторов, речь о которых пойдёт далее.

Необходимо учитывать то, что этот фермент не ограничивает своё влияние только инкретинами, он участвует во множестве биологических реакций. В частности, DPP-4 участвует в деградации цитокинов и регуляторных пептидов, содержащих аланин и пролин, к которым относятся нейропептид Y, соматолиберин и пептид YY. Замечено участие DPP-4 в ко-стимуляции и активации T-клеток.

Возможно этим обстоятельством объясняются возможные инфекции мочевыводящих путей и легких на фоне приёма глиптинов.

В целом, мы не знаем, к каким эффектам может привести длительное использование этих препаратов.

Глиптины практически не оказывают влияния на вес пациентов с СД2. Они редко вызывают тошноту и не угнетают моторику желудка. Риск развития гипогликемии минимальный, если только они не комбинируются с препаратами, вызывающими её (инсулин, дериваты сульфонилмочевины). Это делает их особо привлекательными в лечении пожилых больных, у которых монотерапия метформином себя исчерпала.

Глиптины снижают маркёры воспаления и улучшают функцию эндотелия, как в результате увеличения уровня инкретинов, так и по механизму, независящего от GLP-1. Однако пока нет однозначных результатов о снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в результате лечения этими препаратами.

Глиптины дороже метформина и произвдных сульфонилмочевины.

Агонисты GLP-1 рецептора

Другим направлением поиска терапии СД2 была попытка найти вещества, похожие на GLP-1, но более устойчивые к разрушению DPP-4. К этой находке привела в некоторой степени случайность, помноженная на любопытство.

Знакомьтесь, крупная ящерица gila monster, жительница Аризонской пустыни.

В начале 90-х John Eng и Jean-Pierre Raufman, исследуя ядовитую слюну этой ящерицы , обнаружили новый пептидный гормон глюкагонового семейства, который вызывал увеличение размеров поджелудочной железы у подопытных животных. Его назвали эксендин-4 (exendin-4).

Интерес к пептиду усилился ещё больше, когда обнаружилось, что ящерица могла находиться без пищи практически целый год, питаясь только короткий период времени весной. При этом ей хватало съесть всего нескольких кроликов, чтобы продержаться до следущего сезона охоты. Ящерица могла, залегая в спячку, поддерживать уровень глюкозы на постоянном уровне без ущерба для здоровья.

Было обнаружено разительное сходство между экзендином-4 и инкретином GLP-1 ( 53% ), вырабатываемого в L-клетках ЖКТ человека. Оба пептида связываются и активируют сопряжённый с G-белком рецептор к GLP-1 на поверхности β-клеток поджелудочной железы. При этом они проявляли похожие характеристики аффинности и силы связывания, приводя к глюкозо-зависимой секреции инсулина. Однако время полураспада протеинов разнилось: несколько минут GLP-1 против нескольких часов у экзендина-4. Что-то в белковой структуре последнего делало его значительно более устойчивым к разрушительному действию DPP-4.

Синтетическая версия экзендина была зарегистрирована под названием экзенатид (Byetta ®, exenatide) и одобрена FDA для лечения СД2 в 2005 году. На текущий момент (конец 2024г) этот препарат представлен только пролонгированной формой под названием Bydureon BCise ®, которая вводится подкожно в дозе 2 мг один раз в неделю. Препарат в меньшей степени снижает гликозилированный гемоглобин в сравнению Оземпиком® ( 1.5 % Оземпик® vs 0.9% Bydureon BCise® ). Длительный приём Bydureon BCise® приводит к некоторому снижению веса (около 5%).

Побочные эффекты при терапии экзенатидом похожи на те, которые возникают при терапии другими агонистами GLP-1 рецептора. Отмечены также аллергические реакции

Препарат занимает в настоящий момент незначительный сегмент на рынке. Выпуск исходного препарата Byetta ®, который нужно было вводить 2 раза в день, был остановлен из-за низких продаж.

Агонисты GLP-1 рецептора - общий обзор

Исследования яда ящерицы вдохновили сотрудников Novo Nordisk к созданию агонистов GLP-1 рецептора на основе рекомбинантных ДНК технологий. Их названия имеют суффикс ☛ (glu)tide

Существуют инъекционные формы препаратов более короткого действия, требующие ежедневного введения. К ним относятся:

• Liraglutide (Victoza®, Saxenda®)
• Lixisenatide (Lyxumia®)

Первые попытки привели к созданию препаратов короткого действия типа Лираглютида с брендовым названием Victoza (2010), которые не только глюкозо-зависимо стимулировали образование инсулина, но и приводили к большему снижению веса, по сравнению с Byetta® (около 10%). Однако этот препарат приходилось вводить подкожно 1 раз в день. Поэтому поиск сосредоточился на создании пролонгированной формы пептида, которая, помимо всего, могла бы воздействовать на нейроны ЦНС, имеющие рецепторы к GLP-1. И, как следствие, воздействовать на пищевое поведение человека. В результате был создан рекомбинантный semaglutide, обладающий на 94% сходством с человеческим GLP-1. На рынке он существует в форме для еженедельного подкожного введения: Оземпик®(2017) и Wegovy® (2021), а также в виде пероральной формы Rybelsus®.

Препараты стоят дорого , цена зависит от дозировки 

Препараты одобрены FDA и обладают достаточной безопасностью. Кроме улучшения гликемического контроля они так же приводят к снижению веса ( эффект Wegovy® выше Ozempic® ).

К препаратам этой группы с пролонгированным действием относится также dulaglutide (2014), но его T 1/2 составляет 5 дней, что несколько короче semaglutide.

§ За счёт чего достигается увеличение T 1/2 агонистов GLP-1?

В случае инъекционного semaglutide полонгированное действие обеспечивается за счёт двух структурных модификаций. Первая состоит в его высокой аффинности с альбумином, что уменьшает скорость выведения с почками. Другая состоит в придании устойчивости к деактивации DPP-4.

§ Чем отличается результат терапии препаратами короткого действия от пролонгированных?

Препараты короткого действия в первую очередь снижают пост-прандиальный уровень глюкозы, тормозя опорожнение желудка, в дополнение к усилению секреции инсулина.

Препараты GLP-1R пролонгированного действия снижают тощаковый уровень глюкозы за счёт стимулирования секреции инсулина и снижения уровня глюкагона в течение продолжительного периода действия. Они в меньшей степени оказывают влияние на пост-прандиальный уровень глюкозы из-за возможного тахифилактического эффекта на моторику желудка.

Современные данные демонстрируют зависимость успеха в достижении лучшего гликемического контроля от длительности активности пептидов. Это было показано на примере сравнения результатов экзендина короткой ( инъекции 2 раза в день) и пролонгированной формы (1 инъекция в неделю). В свою очередь семаглютид оказался эффективней по сравнению с пролонгированным экзенатидом.

§ Почему пероральный пептид семаглюдид (Rybelsus®) не переваривается в кишечнике?

Пероральная форма семаглютида стала возможной вследствие комбинации пептида с т.н. "усилителем абсорбции" (absorption enhancer, SNAC). Снижение HbA1c на 0.6% отмечено при приёме таблетированной формы 3 mg/сут. (PIONEER 3 trial 78-недель).

В случае дозы в 7 mg/сут и 14 mg/сут снижение HbA1c составило 1% и 1.3% за 26 недель наблюдения, соответственно.

Снижние веса составило −1.2 kg, −2.2 kg и −3.1 kg на семаглютиде (3mg / 7mg /14mg).

Результаты от дозировок в 7 и 14 мг в сутки лучше, чем при терапии глиптинами. Побочные эффекты от перорального семаглютида проявлялись в виде тошноты и диареи. Как и в случае с инъекционной формой, риск панкреатита не был повышен по сравнению с плацебо.

§ Существуют ли пероральные непептидные агонисты GLP-1R?

Таблетированный Orforglipron продемонстрировал хорошие результаты в снижении веса при достаточном профиле безопасности. Другой пероральный GLP-1 непептидный аналог Danuglipron (Пфайзер) вызвал выраженные жалобы на тошноту, рвоту и боль, из-за чего больные вынуждены были остановить курс лечения. Выпуск непептидных форм потенциально дешевле рекомбинантных пептидов.

§ Исходя из прочитанного, может сложиться впечателение, что аналоги GLP-1R хотя и превосходят глиптины и глифлозины, но не являются "серебряной пулей" в лечении СД2 и ожирения. Так ли это?

В настоящий момент эти препараты выглядят многообещающе как препараты второй линии после того, как терапия метформином СД2 стала недостаточной. Они не только улучшают гликемический контроль, но и снижают вес, демонстрируя в целом благотворное влияние на сердечно-сосудистую систему и функцию почек. Однако не всё так безоблачно, как хотелось бы. Эти препараты обладают побочными явлениями, часть которых проистекают из самого их механизма действия. Чаще всего пациенты жалуются на тошноту и запоры, в редких случаях даже требующих обращения за медицинской помощью. В редких случаях может развиться гастропарез. Улучшение гликемического контроля требует несколько меньших дозировок, чем те, которые эффективно снижают вес, а снижение веса является одним из приоритетов в лечении СД2. Однако, чем выше дозировка, тем выше риск возниконвения этих жалоб, и ,как следствие, отказ от терапии.

Ответом на этот вызов стала идея скомбинировать агонисты GLP-1R с агонистом к рецептору GIP-1 и/или с агонистами к рецептору глюкагона (GCGR). Так появились duo-, и triple-комбинации агонистов GLP-1 рецепторов.

* - примерные значения ( зависят от дозировки препаратов)

** - подробнее о retatrutide, который ещё не одобрен FDA.

Duo-терапия:

§ Зачем добавлять аналог GIP-R к GLP-1R агонистам?

Как известно, инкретин GIP образуется в K-клетках верхнего отдела кишечника и помогает в координации работы α- и β-клеток поджелудочной железы. Эффект от воздействия на β-клетки аналогичен GLP-1, однако разнится по отношению к выработке глюкагона α-клетками. GIP увеличивает секрецию глюкагона, что делает монотерапию GIP неподходящей для лечения СД2. Однако добавление аналога рецептора GIP-R к аналогу GLP-1R позволяет достичь желаемого эффекта в контроле гликемии и снижении веса при уменьшении побочных явлений со стороны ЖКТ, вызываемых GLP-1R.

Duo-терапия:

§ Зачем включать синтетический аналог глюкагонового рецептора в комбинацию с GLP-1R агонистами, учитывая свойства глюкагона вызывать гипергликемию?

Чтобы ответить на этот вопрос, сделаем лирическое отступление. Как уже упоминалось, выброс глюкагона из альфа-клеток поджелудочной железы в норме тормозится гипергликемией, инсулином, GLP-1 и соматостатином. Рецепторы к глюкагону (G-protein coupled) встречаются на многих клетках, но их особенно много в печени, почках (нисходящая петля Генле и дистальные канальца), сердце и жировой ткани. Взаимодействие глюкагона с рецептором на клетках почек активирует натрийурез, увеличивает гломерулярную фильтрацию. Глюкагон способен даже стимулировать β-клетки ПЖ к секреции инсулина, хотя и в значительно меньшей степени, чем инсулин из-за слабого связывания с GLP-1 рецептором. Взаимодействие глюкагона с рецептором на гепатоцитах приводит к повышению образования желчи, повышению уровня глюкозы по механизму гликогенолиза и по пути активации глико-нео-генза. Также происходит разрушение жиров в ходе липолиза, приводящее к образованию кетонов. В топку кидаются даже белки! Так глюкагон пытается высвободить ресурсы для снабжения тела необходимым топливом.

Относительная гиперглюкагонемия наблюдается как в случае сахарного диабета первого, так и второго типа. Считается, что он играет роль в патогенезе обоих состояний. Идут поиски путей, как фармакологически заблокировать его действие. Хотя подобные препараты уже разработаны, но к сожалению они вызывают многочисленные побочные эффекты и требуют дальнейших исследований.

Комбинация аналога глюкагонового рецептора GCGR с GLP-1R аналогами позволяет использовать свойства глюкагона сжигать "топливо", повышая расход энергии, но при этом контролируя гипергликемию с помощью GLP-1. Также важным свойством глюкагона является подавление им чувства голода. Это отличает его от других веществ, увеличивающих потребление энергии, такими как тироксин и амфетамины. Они одновременно стимулируют аппетит, что делает их мало привлекательными при ожирении.

§ Какой аналог глюкагонового рецептора используется в комбинированном препарате cotadutide?

Используется не чистый глюкагон, а синтетический аналог гормона оксинтомодулина, который состоит из глюкагона и октопептидного хвоста IP-1. Он является продуктом упомянутого пре-про-глюкагонового гена, запускающего свой скрипт в L-клетках тонкой кишки. 

Пока неизвестны рецепторы к оксинтомодулину, но он с успехом активирует как рецептор к глюкагону, так и рецептор к GLP-1. Оксинтомодулин успешно использовался в клинических испытаниях людей с ожирением, уменьшая аппетит, увеличивая расход энергии, при этом не нарушая толерантность к глюкозе. Добавление оксинтомодулинового аналога к GLP-1 позволяет уменьшить риск побочных эффектов, из-за которых больные прекращают терапию GLP-1R. А GLP-1R, увеличивая образование инсулина, подавляет глюконеогенез, вызываемый глюкагоном.

Возможно это решение поможет некоторым специфическим категориям больных СД2 и ожирением, осложнённым неалкогольным стеатозом печени, который может развиться в цирроз.

Был продемонстрирован успех терапии сotadutide при стеатозе печени, который можно объяснить не только снижением веса (за счёт жира) с экстрапечёночном выходом жирных кислот из печени, но и подавлением de novo липогенза в печени через активацию рецепторов к глюкагону.

Triple-терапия: предполагает использовать синергичные положительные свойства всех вышеупомянутых подходов.

Получилась очень длинная статья. Кто дочитал до конца, тот молодец! В ней не ставилась задача отразить все детали терапии, противопоказания и побочные эффекты лечения аналогами GLP-1R. Пропущено также обсуждение продолжительности терапии этими препаратами. Любознательные читатели могут найти это всё в интернете сами. Но я надеюсь, что эти заметки помогут сориентироваться в общих чертах терапии на конец 2024 года.