Часто новое в медицине опирается на теорию генетики и иммунологии. Не забыли ли мы её хотя бы в общих чертах? Если сомневаетесь, то устраивайтесь удобнее и будем вспоминать.

Одним из столпов работы иммунной системы является её способность распознавать "своё" и "чужое".

При этом задача состоит не только в том, чтобы узнать и схватить чужака, но и позвать на помощь других иммунных товарищей.

Если чужой антиген (АГ) иммунной системе уже знаком, то его могут связать соответствующие антитела, предусмотрительно выработанные В-клетками. Для этого не требуется ничего другого, кроме как специфичного совпадения антигена и антитела (АТ) по типу ключ-замок.

Сложнее задача у иммунных клеток, специализирующиеся на распознавании антигенов, в том числе и тех, с которыми организм сталкивается впервые. Т-лимфоцитам приходится распознавать их молекулы в полном смысле слова вслепую на ощупь и взаимодействовать друг с другом, делегируя обязанности разным подтипам иммунных сородичей.

Центральную роль во взаимодействиях главных субпопуляций Т-клеток играет "рестрикция по главному комплексу гистосовместимости".

Если отойти от сложного, но запоминающегося перевода с английского, можно сказать и так: эти Т-клетки отличают антигены только при их одновременном представлении вместе с молекулами, синтезированными на основе собственных генов Главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex, МНС).        
У человека их называют гены HLA (Human Leukocyte Antigen)

Почему эти гены так называются?

В переводе с греческого "гисто" обозначает "ткань". Роль белков, синтезированных на основе этих генов, была впервые замечена в процессе отторжения тканей при трансплантации из-за их несовместимости. Позже были обнаружены детали того, как на основе кода генов МСН создаются молекулы, которые помогают лимфоцитам в формировании иммунного ответа.

Гены МСН (HLA) расположены в коротком плече 6 хромосомы и тесно связаны между собой.

Они подразделяются на три класса:

• гены MHC класса I
• гены MHC класса II
• гены MHC класса III

Деление их подобным образом имеет практическое значение. Молекулы, синтезируемые на основании генов одного класса, очень похожи по строению, функции и распределению в тканях. У человека их называют человеческими лейкоцитарными антигенами (HLA-антигенами). Что в общем не совсем верно, т.к. эти гликопротеины встречаются не только на поверхности лейкоцитов.

Антигены HLA фигурируют в контексте отторжения при трансплантации органов и предрасположенности к аутоиммуным заболеваниям. Всплывает в памяти воспоминание об анкилозирующем спондилоартрите и HLA-B27? Или ещё нет?

Гены MHC класса III расположены между дружной семейкой генов MHC-II и генов MHC-I. Они несут информацию о молекулах системы комплимента и TNF. Это не относится к презентации АГ, поэтому перейдём оставшимся группам.

На рисунке выше представлена условная схема наследования генов МСН. Не забудем, что гены МСН I кодируют всего одну пептидную цепь α цепь, в то время как гены МСН II кодируют две цепи.        
Гены α цепи: DPA, DQA и DRA и гены β - цепи: DPB, DQB, DRB

• MHC-I : HLA-A, HLA-B и HLA-C изотипы.
• MHC-II : HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR изотипы.

Аллели генов МСН экспрессируются кодоминантно, т.е. они будут экспрессироваться (проявляться фенотипически) безотносительно, доминантные они или рецессивные. Гены HLA сцеплены в группы, называемые гаплотипами. Человек получает по одному от каждого родителя. Соответственно шанс, что сиблинги будут идентичны по HLA антигенам составляет 25%. Подобная оценка может пригодиться не только в трансплантологии, но и в случае оценки риска развития некоторых аутоиммунных заболеваний у сиблингов.

Полученное "наследство" может увеличить и риск развития аутоиммунных заболеваний.

Носительство HLA - DQ2 и HLA - DQ8 связано с риском развития целиакии. А HLA-DR3 и HLA-DR4 - сахарного диабета 1 типа, причём риск увеличивается ещё больше, если достанется оба варианта. Пример ассоциации носительства HLA-B27 и риска развития анкилозирующего спондилоартрита вспомнили наверное уже все. Эту связь отметили в 1973 году.

Изотипы МСН обладают выраженным полиморфизмом (разнообразием вариантов генов).

Зачем нам такое разнообразие?

Богатый репертуар молекул МСН позволяет отличать многочисленные собственные антигены, а также надеяться, что какой-то из вариантов окажется полезным при контакте с неизвестным ранее чужим АГ. Это поможет активировать образование и обучение других иммунных клеток, способных реагировать на новый АГ.

Для запуска распознавания антигена Т-лимфоцитом требуется не только комбинация первого с МСН молекулой, но и оптимальное совпадение пространственной структуры АГ с поверхностью МСН молекулы, образующей для него ложе с "карманами", в которые должен вписаться и заякориться АГ. Это  также оказывает влияние  на силу ответа.

Например, в европейской популяции было замечено, что наличие аспарагиновой кислоты в 57-положении  β -цепи белка HLA-DQ, располагающейся на внутренней поверхности АГ "ложа", снижает риск развития сахарного диабета 1 типа (DQ8), а замена её на другую аминокислоту - увеличивает (DQ6). Возможно играет роль то, что аспарагиновая кислота несёт отрицательный заряд, а её замены - нейтральный. В последнем случае контакт с аутоантигеном и Т-лимоцитом может быть более прочным и/или долгим, что позволяет Т-лимфоциту распознать этот аутоантиген как чужеродный. В японской популяции связи с наличием аспарагиновой кислоты замечено не было. Однако фактор пространственного расположения АГ, его ложа с карманами и рецептора T-лимфоцитов заслуживает дальнейшего изучения.

Перед тем, как на поверхности мембраны появится "зонтик" комплекса АГ с молекулой МСН, изначально большой АГ подвергается переработке.

Рассмотрим детали двух основных вариантов представления АГ.

Внутренний путь - использует эндоантигены, находящиеся внутри цитоплазмы. Это могут быть вирусы, опухолевые протеины, собственные дефектные молекулы и даже облигатные внутриклеточные паразиты.

Дополним рисунок комментариями.

• Первым этапом внутреннего путь является закидывание АГ в топку протеасомы, где происходит деградация больших молекул АГ протеазами с образованием мелких фрагментов.
• Затем антиген доставляется в шероховатый эндоплазмотический ретикулюм (ШЭР). В этой фабрике часть белковых остатков может быть экономно отложена для реутилизации, а часть, связавшись с α цепью МНС молекулы класса I, используется как будущее "вещественное доказательство" .

Стабильность α цепи придаёт β-протеин, кодирующий ген которого не относится к MCH (он даже находится в совершенно другой хромосоме).

α цепь МСН I не распознаёт "свой" - "чужой" внутри клетки. Она с одинаковым успехом связывает "свои" и "чужие" антигены. Специфичность тоже не основная черта этого связывания, однако важно, чтобы АГ подходил по размеру.

• Молекула MHC I и связанный с ней АГ поступают в аппарат Гольджи, где формируется вакуоль, которая в свою очередь продвигается к внешней мембране клетки, и наш зонтик готов к взаимодействию с Т-клетками CD8+.
• Если этот Т-лимфоцит CD 8+ (киллер) распознал АГ как чужеродный, то запускается процесс уничтожения клетки, имеющей этот АГ на своей поверхности.

Несколько иной сценарий событий разыгрывается во внешнем пути - презентации экзогенных антигенов, обрамлённых молекулами МСН II. В нём участвуют профессиональные антигенпрезентирующие клетки (АПК): макрофаги, дендритные клетки и В-клетки.

Опишем кратко последовательность событий при встрече чужеродного антигена и например дендритной клетки.

Захватив с помощью эндоцитоза опасный элемент, незрелая дендритная клетка запускает внутри себя сложные процессы:

• АГ переваривается в фаголизосоме (1) и не заходит в ШЭР
• В шероховатом ретикулюме на основе информации вышеупомянутых генов синтезируются молекулы класса MHC II
• Происходит слияние фаголизосомы и вакуоли с молекулой MHC II
• АГ вписывается в домены, образуемые α - и β-цепями молекулы MHC II.       
  теперь всё готово для презентации чужеродного антигена Т-лимфоцитам CD4+ (хелперам).

Презентация антигена CD 4+ не приводит к гибели АПК.

Напротив, умудрённый новым знанием Т-лимфоцит начинает выделять цитокины, способствующие её созреванию и активации.

В случае, когда в роли АПК выступает В-лифоцит, то CD4+ стимулирует его к выработке иммуноглобулинов.

В конечном итоге активация CD4+, дирижёра иммунного ответа, приводит к цепи событий, позволяющим эффективней очистить среду от возбудителя, обладающего исходным АГ.

Важно помнить, что существуют иммунные клетки, которые не нуждаются в подобной рестрикции. К ним относятся клетки NK (natural killers), которые руководствуются собственной логикой "казнить и миловать".  

Подведём итоги:

1. Гены главного комплекса гистосовместимости хранят код, на основе которого синтезируются молекулы МСН I и II класса, играющие решающую роль в распознавании антигенов Т-лимфоцитами.

2. Гены МСН отличаются выраженным полиморфизмом и передаются кодоминантно.

3. Экзогенные и эндогенные антигены подвергаются переработке двумя путями перед тем, как они вписываются в соответствующие домены молекул МСН .

4. Судьба клеток, презентирующих АГ в обрамлении молекул МСН, различна.

Итогом внутреннего пути может быть гибель клетки, запускаемая Т-лимфоцитом CD8+, распознавшим АГ как чужеродный.

Результатом внешнего - запуск сложных событий, запускаемых клетками Т-лимфоцитом CD4+ и активацией самой АПК.

5. Т-клетки могут распознавать АГ только в обрамлении МСН молекул, иначе они просто не увидят АГ.

6. Прочность, длительность и другие характеристики связывания АГ с молекулами HLA вносят вклад в то, как будут развиваться иммунологические события в ответ на АГ.

В этой статье затронуты только некоторые важные детали (иммуно)генетики, где гены главного комплекса гистосовместимости играют одну из важнейших ролей. Процессы с участием продуктов этих генов позволяют тонко настраивать сложный механизм иммунного ответа, защищая организм от огромного количества потенциально опасных антигенов. 

Иногда носительство определённых аллелей HLA повышает риск развития аутоиммунных заболеваний.

К сожалению невозможно описать даже кратко многие существенные иммунные события в одной статье. В частности, даже не затронут вопрос о том, как Т-лимфоциты обучаются в тимусе, подвергаясь экзаменам положительной и отрицательной селекции.  Но я надеюсь, что вы найдёте время углубиться в эту необыкновенно увлекательную тему.  

А в этой отличной работе затронуты многие практические аспекты, необходимые практикующему врачу.